Projecten 2020

Cel-vrije DNA Hodgkin Lymfoom

Categorie: apparatuur

Het Hodgkin Lymfoom (HL) en het diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) zijn de twee meest voorkomende vormen van lymfeklierkanker in de westerse wereld. De prognose van de patiënten wordt met name bepaald door de respons op de eerstelijns behandeling. Het meten van minimale rest ziekte (MRD) is sterk bepalend voor het al dan niet optreden van terugkeer van ziekte. Vrij in het bloed circulerend DNA afkomstig van de tumorcellen (circulerend tumor DNA, ctDNA) is in lymfeklierkanker en andere soorten van kanker een veelbelovende manier om de ziekteactiviteit van de tumor op een zeer gevoelige manier te meten, waarschijnlijk gevoeliger dan beeldvormende scans.

CtDNA afkomstig van tumorcellen is vaak korter dan circulerend DNA van niet tumorcellen. Om de gevoeligheid van deze test verder te vergroten is het belangrijk om te selecteren op de grootte van het cel vrije DNA. Middels de aanschaf van specifieke apparatuur die dit mogelijk maakt kunnen verschillende lopende en toekomstige onderzoeksprojecten in de oncologie hiervan profiteren.

Software ontwerpen + testen eigen UMCG Algoritmes

Categorie: apparatuur

Sinds enkele jaren digitaliseert de afdeling Pathologie tumorweefselcoupes. Deze digitale beelden maken het mogelijk om met gebruik van geavanceerde computertechnieken taken die voor pathologen lastig uitvoerbaar of tijdrovend zijn (zoals bijvoorbeeld het tellen van honderden cellen) uit te voeren. Voor veel onderzoeksvragen maken we inmiddels gebruik van deze computertechnieken om betrouwbare analyses te kunnen doen.

Recentelijk is er software beschikbaar gekomen om met behulp van kunstmatige intelligentie zelflerende algoritmes te ontwerpen die kunnen helpen bij het beantwoorden van meer complexe vraagstellingen (bijvoorbeeld de invloed van de ligging van verschillende soorten ontstekingscellen in een tumorweefselcoupe op de reactie op een kankerbehandeling). Met de aanschaf van deze software kan Dr. B. van der Vegt met zijn team eigen algoritmes ontwerpen en testen om hiermee op termijn handvatten te bieden die het mogelijk maken behandeling beter te kunnen toespitsen op de individuele kankerpatiënt. Voor dit onderzoek is een bedrag van €35.000 nodig.

Longnodules longkanker

Categorie: lab/patiënt onderzoek

Longkanker is een van de meest vaak voorkomende en dodelijkste vormen van kanker wereldwijd. In de laatste jaren is veel onderzoek gedaan naar het vroegtijdig opsporen van longkanker door middel van CT scans van de long. Op deze scans worden afwijkingen verdacht voor kanker gezocht. Bij aanwezigheid van dit soort afwijkingen (‘longnodules’) moeten aanvullende onderzoeken, andere scans en ook een stukje weefsel van de afwijking (‘biopt’) worden genomen om de aard hiervan te kunnen beoordelen.

Normaliter wordt een biopt met een naald van buitenaf door de borstkas heen afgenomen, soms is hier zelfs een kleine operatie voor nodig. Recentelijk is er echter een manier uitgevonden om met behulp van computerondersteunde navigatie (een soort ‘routeplanner’) deze longnodules vanuit de luchtpijp te kunnen bereiken. In tegenstelling tot de manier van buiten af, kan bij de nieuwe methode niet alleen een biopt worden genomen, maar kan ook direct ter plaatse gekeken worden naar hoe de afwijking op celniveau eruit ziet. Door de patiënt vooraf een soort contrastmiddel te geven, kunnen zelfs eigenschappen specifiek voor kanker beoordeeld worden. Aansluitend aan de lokale beoordeling, kan de afwijking, indien nodig, ook direct behandeld worden.

In dit proefproject willen prof. dr. D.J. Slebos en dr. F. Bensch deze nieuwe manier van lokale beoordeling van voor kanker verdachte longnodules in het UMCG introduceren en het beoordelingsproces optimaliseren. Vervolgens zal dit gecombineerd worden met lokale behandelmogelijkheden in dezelfde procedure. Op lange termijn wordt verwacht dat de beschreven procedure patiëntvriendelijker is, en mogelijk ook zorgkosten kan besparen, onder andere door de reductie van het aantal, dat hier nu nog voor nodig zijn.

Invloed microbioom op leverkanker

Categorie lab/patiënt onderzoek

Ons microbioom (ook wel onze darmflora genoemd) heeft een grote invloed op ziekte en gezondheid. Veranderingen in de verhouding tussen honderden soorten bacteriën kunnen het risico op kanker vergroten of verkleinen. Daarnaast heeft het microbioom invloed op de effectiviteit van chemo- of immuuntherapie en op de ernst van bijwerkingen van kankerbehandeling. Het is daarom aannemelijk dat de behandeling van ons microbioom in de toekomst een belangrijk onderdeel van de behandeling van kanker zal gaan vormen.

Hoe het microbioom deze invloed uitoefent is nog grotendeels onduidelijk. Omdat bacteriën in principe niet buiten de darm treden, wordt aangenomen dat stoffen die door bacteriën in de darm gemaakt worden en die vervolgens worden opgenomen in het bloed van de patiënt hier een belangrijke rol bij spelen. Dit principe is in mensen tot nu toe echter nauwelijks aangetoond, omdat het bloed (en dus de bacteriële producten daarin aanwezig) dat afkomstig is van de darm via de zogeheten poortader eerst wordt afgevoerd naar de lever in plaats van rechtstreeks naar de lichaamscirculatie. Deze poortader ligt diep in de buik en is normaal gesproken niet toegankelijk voor bloedafnames. Een uitzondering hierop vormen patiënten met leverkanker. In deze patiënten moet soms de poortader door de radioloog worden aangeprikt ter voorbereiding op de operatie waarbij het aangedane deel van de lever wordt verwijderd.

Voor onze studie – een samenwerking tussen een groot aantal medisch specialisten in het UMCG – wil dr. W. Lexmond patiënten met leverkanker die een dergelijke ingreep ondergaan vragen of ze het bloed uit de poortader dat overblijft na de procedure mogen vergelijken met een monster van hun ontlasting. Via uitgebreide genetische en biochemische bepalingen kunnen we zo zien welke bacteriële stoffen daadwerkelijk uit de darm worden opgenomen. Hiermee hopen ze niet alleen meer te weten te komen over het ontstaan van leverkanker, maar eveneens te leren welke biologische principes bepalen hoe bacteriële stoffen via de darm worden getransporteerd. Kennis van deze principes is van grote waarde voor de ontwikkeling van interventies die gericht zijn op het veranderen van de samenstelling van de darmflora. Met de steeds duidelijker wordende rol van het microbioom in ziekte en gezondheid zullen deze inzichten niet alleen ten goede komen aan de behandeling van patiënten met verschillende soorten kanker, maar ook bijdragen aan betere preventie van kanker in de toekomst. Voor dit onderzoek is een bedrag van €32.100 nodig.

Aneuploïdie

Categorie: kleiner project

Een normale menselijke cel heeft 46 chromosomen, die elke celdeling verdubbelen en dan eerlijk verdeeld worden over de twee nieuwe dochtercellen. Als dit verdelen fout gaat, kunnen er cellen ontstaan met een afwijkend aantal chromosomen. Dat noemen we aneuploïdie.

Een afwijkend aantal chromosomen kan ernstige negatieve gevolgen hebben voor de gezondheid, bijvoorbeeld bij mensen met het syndroom van Down, waarbij patiënten een extra chromosoom 21 hebben. Aneuploïdie komt dan ook maar weinig voor in gezonde cellen. Kankercellen daarentegen zijn ‘dol’ op aneuploïdie: bij 75-90% van alle kankers hebben de cellen een chromosomenaantal dat afwijkt van de norm.

Aneuploïdie wordt meestal veroorzaakt door Chromosomale INstabiliteit (CIN), het een proces waarbij chromosomen niet gelijkwaardig over dochtercellen verdeeld worden bij de celdeling.

Hoewel aneuploïdie en CIN belangrijk lijken te zijn voor de ontwikkeling en groei van kanker, leidt CIN in normale cellen vaak tot celdood of een stop van de celdeling (senescence). We denken dat cellen senescence kunnen gebruiken om op de noodrem te trappen als de cel iets overkomt, zoals fouten bij het verdelen van het erfelijk materiaal, om zo kanker te voorkomen. Vice versa hebben kankercellen manieren gevonden om deze groeistop uit te schakelen. Om te begrijpen hoe kankercellen dit doen, is het belangrijk om te begrijpen hoe deze groeistop tot stand komt.

Om de processen in kaart te brengen, wil L. Zhou met haar team een zogenaamde genetische screen uitvoeren om te zoeken naar erfelijke eigenschappen die cellen uit de groeistop kunnen halen. Hiervoor zullen we gebruik maken van CRISPR-technologie. Als we beter begrijpen welke erfelijke eigenschappen een aneuploïde cel weer laten delen, en hoe dit werkt, kunnen we mogelijk deze groeistop weer activeren in kankercellen en zo de kanker een halt toeroepen.

Protonentherapie hersentumoren

Categorie: kleiner project

Patiënten met hersentumoren worden vaak onder andere behandeld met radiotherapie. Bij radiotherapie wordt met straling geprobeerd de tumor te beschadigen. Radiotherapie is effectief omdat tumoren slechter tegen straling kunnen dan gezond weefsel. Toch is het onvermijdelijk dat de straling wel schade doet aan het gezonde weefsel en bijwerkingen veroorzaakt. In Nederland is protonentherapie geïntroduceerd omdat hiermee de stralingsdosis veel nauwkeuriger afgegeven kan worden dan bij de gebruikelijkere röntgenstraling en daarom minder bijwerkingen veroorzaakt.

Van protonentherapie is bekend dat ze bij gelijke stralingsdosis gemiddeld meer schade doen aan zowel de tumor als aan gezond weefsel. In het maken van bestralingsplannen wordt daar rekening mee gehouden door de dosis op de tumor en de toegestane dosis op het normale weefsel met een factor 1.1 te verlagen. Echter blijkt uit preklinisch (i.e. radiobiologisch) onderzoek dat de verhoogde sensitiviteit voor protonen ten opzichte van röntgenstraling niet constant is, maar toeneemt naarmate de protonen een langere afstand afgelegd hebben en een lagere snelheid hebben.

Als ir. D. Wagenaar weet hoe de sensitiviteit afhangt van de snelheid van protonen, kan dit meegenomen in de behandelplanning waardoor het gebruikt kan worden om plannen veiliger en mogelijk effectiever te maken. Echter is de afhankelijkheid van de sensitiviteit anders voor verschillende soorten weefsel en aangezien het preklinische onderzoek in ratten is gedaan wordt op het moment nog steeds een constante factor van 1.1 gebruikt voor de hele protonenbundel. In dit onderzoek gebruiken we een bestaande beeldvormingstechniek, MRI, op een nieuwe manier waardoor het gebruikt kan worden om de stralingsschade van witte stof in de hersenen zichtbaar te maken. Achteraf kan dan vastgesteld worden of delen waar protonen met lage snelheid kwamen relatief meer schade hebben gekregen dan delen waar protonen met hoge snelheid zijn gekomen met gelijke stralingsdosis. De kennis kan gebruikt worden om protonentherapie voor patiënten met hersentumoren veiliger te maken door rekening te houden met de verhoogde sensitiviteit voor protonen met lage snelheid.

Parasitair DNA meten

Categorie: kleiner project

Retrotransposons zijn zelf-replicerende stukken DNA die zich als parasieten binnen het menselijk genoom bevinden. LINE-1 is als enige hiervan nog binnen het menselijk DNA actief, en doordat deze zich gedurende de evolutie steeds heeft vermenigvuldigd bestaat ons DNA voor liefs ~17% uit LINE-1.

Het gevolg van dit autonoom kopiëren en plakken is dat er mutaties ontstaan. Om dit te voorkomen kunnen cellen dit normaal gesproken goed onderdrukken, maar soms gaat dit mis. In zo’n situatie kan het leiden tot verschillende ziektebeelden, waaronder kanker. Naast het feit dat LINE-1 activiteit mogelijk kanker kan veroorzaken, blijkt ook dat kankercellen deze activiteit niet meer goed kunnen onderdrukken. LINE-1 blijkt namelijk in bijna alle kankers actief te zijn, hetgeen kan leiden tot nieuwe mutaties en slechtere prognoses voor de patiënt. Tot nu toe is het erg lastig gebleken om een onderdeel van LINE-1 waarmee deze activiteit kan worden aangetoond te detecteren. Met dit onderzoek wil prof. dr. J. LaCava met zijn team een alternatief detectieprotocol ontwikkelen, waarmee we grote stappen kunnen zetten om de rol van LINE-1 in kanker verder te onderzoeken.

Gliobastoom

Categorie: kleiner project

De behandeling van patiënten met een glioblastoom (GBM) middels temozolomide (TMZ) is beperkt effectief. Een combinatie van TMZ en curcumine reduceert –in experimentele GBM modellen- groei, migratie, en invasief gedrag van het glioblastoom. Om het van nature beperkte transport van curcumine naar de hersenen te verbeteren, hebben we nanodeeltjes ontwikkeld die curcumine vanuit het bloed naar de hersenen kunnen brengen. Deze nanodeeltjes willen we in dit project in -van patiëntmateriaal afkomstige- GBM cellijnen en proefdiermodellen testen op veiligheid en effectiviteit, om de mogelijkheid tot toepassing van de nanodeeltjes in de kliniek te onderzoeken.

Dit project kon inmiddels gefinancierd worden dankzij de Radiomaraton 2019, die georganiseerd werd door Douwe en Johanna!

Borstkankeronderzoek

Categorie: apparatuur (etalage project)

Borstkanker is op dit moment de meest voorkomende kankersoort bij vrouwen. Ondanks dat er bepaalde soorten borstkanker goed behandelbaar zijn door middel van bijvoorbeeld hormoontherapie, zijn er ook typen borstkanker die minder gericht te behandelen zijn. Deze specifieke vorm van borstkanker wordt gekarakteriseerd door afwijkingen in de samenstelling van hun DNA, een eigenschap die mogelijk ontstaat doordat cellen moeite hebben met het verdubbelen van hun DNA tijdens de celdeling. Deze eigenschap van kankercellen is een goed aangrijpingspunt voor bepaalde medicijnen, die ingrijpen op deze moeite met het verdubbelen van het DNA.

Op dit moment hebben we nog geen technieken om te kunnen identificeren welke borstkankerpatiënten baat kunnen hebben bij deze medicatie. Daarom is dr. N. van den Tempel met haar team bezig met het ontwikkelen van een test, waarbij we DNA verdubbeling kunnen volgen door onder de microscoop te kijken. Op dit moment is deze test moeilijk uit te voeren, doordat het DNA kris-kras over een microscoopglaasje loopt. De machine waar we in geïnteresseerd zijn, zorgt ervoor dat het DNA netjes parallel wordt gespreid, zodat we de resultaten beter kunnen analyseren. Uiteindelijk hopen we dan op die manier de juiste patiënten aan de juiste medicijnen te kunnen koppelen.

Beweging en darmkanker

Categorie: etalage project

Het is al langer bekend dat fysieke inspanning een positief effect heeft op de lichamelijke en geestelijke gesteldheid van de patiënt. Recent onderzoek toont aan dat patiënten die in een fitte status worden geopereerd minder vatbaar zijn voor postoperatieve complicaties en zodoende sneller herstellen. Het effect van fysieke inspanning op patiënten met kanker zou ook positief zijn: de tumor komt minder snel terug en de patiënten die fysieke inspanning leveren leven langer.

Het is onduidelijk hoe dit komt. Met dit onderzoek wil prof. dr. J. Klaase kijken in patiënten wat het directe effect van fysieke arbeid op de tumor is: bij alle patiënten is weefsel van de tumor afgenomen om de diagnose te stellen. De patiënten zijn vervolgens door loting verdeeld in 2 groepen: één groep patiënten heeft wel getraind en één groep heeft niet getraind. Alle patiënten zijn vervolgens geopereerd aan de tumor. Zodoende kunnen we kijken wat het effect van de training op de tumor is geweest.

DNA onderzoek feochromocytomen

Categorie: kleiner project (etalage project)

Een gezwel van het bijniermerg wordt ook wel feochromocytoom genoemd. Feochromocytomen zijn tumoren die te veel stresshormonen (adrenaline, noradrenaline) maken. Dit kan zowel leiden tot acuut hartfalen op de korte termijn, als ook lange termijn schade geven aan het hart en de bloedvaten. Gemiddeld krijgen in Nederland 50 tot 100 patiënten per jaar zo’n feochromocytoom. Bij een groot deel van deze mensen (40-50%) is er sprake van een erfelijke aanleg.

De ziekte treft dan ook niet alleen volwassenen, maar zeker ook kinderen en jongvolwassenen. Het aantal patiënten met een feochromocytoom is de afgelopen 20 jaar verdubbeld, onder meer omdat we deze ziekte steeds beter kunnen vaststellen. De enige kans op genezing is het verwijderen van het gezwel (bijnier) door middel van een operatie. Er zijn echter nog verschillende onopgeloste vragen m.b.t. de controle van deze patiënten na operatie. Vaak is er sprake van een goedaardige vorm, maar in 10-20% is er sprake van een kwaadaardige vorm, d.w.z. bijniermergkanker met uitzaaiingen. Als het gezwel eenmaal is uitgezaaid dan is er geen genezing meer mogelijk. Helaas is het op dit moment nog niet mogelijk om bij het vaststellen van de diagnose feochromocytoom met zekerheid te kunnen zeggen of het bijniermerggezwel goedaardig (“benigne”) of kwaadaardig (“maligne”) is. Dat betekent dat patiënten vele jaren (vaak levenslang) onder controle moeten blijven in het ziekenhuis. Dit geeft veel angst en onzekerheid bij patiënten. Een test om beter te kunnen beoordelen welke patiënten intensiever vervolgd en behandeld moeten worden en welke patiënten gerustgesteld kunnen worden, zou daarom een enorme verbetering geven in de zorg voor deze patiënten.

In het onderzoek wil M.A. Berends met haar team meten wat de functionele gevolgen zijn van deze DNA verschillen in en tussen tumoren. Dat doen ze door te bepalen welke DNA veranderingen er ook daadwerkelijk worden afgelezen en dus tot veranderingen in de cel kunnen leiden. Het aflezen van DNA gebeurt door het zogeheten boodschapper RNA. Hierdoor kunnen de biologische verschillen tussen feochromocytomen van verschillende patiënten beter verklaard worden. Wanneer we met zekerheid kunnen bepalen dat er sprake is van een goedaardige vorm van de feochromocytoom is het namelijk niet meer nodig om een intensief vervolgtraject te doen. Slechts 10-20% van de patiënten met een feochromocytoom wordt dan nog intensief vervolgd en behandeld en voor 80-90% van de patiënten zal dit dan niet meer nodig zijn. Voor volwassen patiënten maar zeker ook voor kinderen is de impact hiervan groot.

Dit innovatieve onderzoek heeft veel potentie en wanneer in het DNA inderdaad de aanwijzing tot een kwaadaardig verloop van de tumorgroei verstopt zit, dan zal dit onderzoek het inzicht in de ontwikkeling van kanker kunnen vergroten en een goede stap voorwaarts kunnen betekenen naar een betere behandeling op maat. Waarschijnlijk zullen deze analyses ook toepasbaar zijn bij andere vormen van kanker.